20万人数据揭示：预防IBD，健康生活方式能有多大作用？ | 热心肠日报

今天是第2386期日报。

超20万人数据，保持健康生活方式可降低炎症性肠病风险

Gut[IF:31.793]

① 纳入3个美国大型队列近21万名参与者，随访511万人-年，共发生346例克罗恩病（CD）、456例溃疡性结肠炎（UC）；② 基于水果、纤维、红肉的摄入和BMI、吸烟等风险因素构建风险评分（MRS，越高则疾病特异性风险因素越多）；③ 低MRS生活可降低42.9%的CD、44.4%的UC的人群归因风险，而坚持健康生活方式可降低61.1%的CD、42.2%的UC的人群归因风险；④ 以3个欧洲大型队列进行外部验证，低MRS和健康生活方式同样可显著降低CD及UC的人群归因风险。

Lifestyle factors for the prevention of inflammatory bowel disease
12-06, doi: 10.1136/gutjnl-2022-328174

【主编评语】全球范围内，炎症性肠病（IBD）的发生率日渐增加，但目前还没有预防IBD的有效手段。吸烟、红肉等生活方式因素与IBD发生有关，但改变这些生活方式是否可预防IBD尚未可知。美国麻省总医院的研究人员近日在Gut发表研究文章，在美国和欧洲的6个大型前瞻性队列中发现，改变生活中潜在的风险因素、坚持健康生活方式可以显著降低IBD的风险。（@芥末）

固体饮食干预对炎症性肠病有效吗？（荟萃分析）

Clinical Gastroenterology and Hepatology[IF:13.576]

① 纳入27项研究进行荟萃分析，总结固体性食物的饮食干预对诱导或维持炎症性肠病缓解的作用；② 在诱导克罗恩病（CD）缓解上，低精制碳水化合物饮食和症状指导饮食优于对照组，地中海饮食类似于特定碳水化合物饮食，部分肠内营养（PEN）类似于完全肠内营养；③ PEN可降低CD复发风险，减少红肉和精制碳水化合物摄入则不能；④ 在诱导或维持溃疡性结肠炎缓解上，各饮食干预方式均不优于对照组；⑤ 本文所涉研究的证据确定性均为低或非常低。

Dietary interventions for the treatment of inflammatory bowel diseases: an updated systematic review and meta-analysis
12-02, doi: 10.1016/j.cgh.2022.11.026

【主编评语】饮食与炎症性肠病（IBD）的发生及进展有关，也被认为是防治IBD的有效手段。完全肠内营养可诱导克罗恩病缓解，但应用范围有限。更易操作的固体食物饮食干预在缓解IBD方面的功能尚未得到充分证实。加州大学洛杉矶分校研究人员近日在Clinical Gastroenterology and Hepatology发表研究文章，对27项涉及固体食物饮食干预缓解IBD的研究进行荟萃分析，发现部分干预方式对克罗恩病的缓解是有益的，但目前已发表的相关研究中证据质量均不理想。（@芥末）

国内团队：富含氨基酸的饮食或可通过调节肠菌预防结肠炎

mSystems[IF:7.324]

① 为评估富含氨基酸元素的饮食（ED）对慢性结肠炎的影响，ED/正常喂食小鼠2周后给予DSS处理（诱导肠炎模型）；② ED可抑制NF-kB通路和MAPK信号激活、减少下游炎症因子释放、增加粘蛋白表达，进而改善小鼠结肠炎；③ ED喂养降低了粘液降解细菌丰度（如AKK和拟杆菌）及粘液溶解酶活性，可能和结肠蛋白发酵减少有关；④ 移植ED喂养小鼠的肠道菌群可重塑受体小鼠肠道微生态，减轻肠道炎症和对粘液层的侵蚀，但ED干预未能缓解无菌小鼠的结肠炎。

An Elemental Diet Enriched in Amino Acids Alters the Gut Microbial Community and Prevents Colonic Mucus Degradation in Mice with Colitis
12-05, doi: 10.1128/msystems.00883-22

【主编评语】膳食氨基酸或完整蛋白质在结肠炎进展中的作用仍有争议，涉及肠道菌群的机制尚不清楚。近日，南开大学医学院王硕及团队在mSystems发表最新研究，发现富含氨基酸元素的饮食（ED）可抑制NF-kB通路和MAPK信号激活、减少下游炎症因子释放、增加粘蛋白表达，进而改善小鼠结肠炎。利用粪菌移植和无菌小鼠实验，揭示出肠道菌群在调节小鼠结肠炎中发挥关键作用，即ED处理减少了粘液降解细菌丰度，从而保护粘液层免受微生物入侵和降解。（@九卿臣）

鞭毛蛋白特异性的CAR Treg或有望治疗IBD

Journal of Autoimmunity[IF:14.511]

① 在人Treg中表达大肠杆菌H18的鞭毛蛋白（FliC）特异性的CAR（FliC-CAR Treg）；② 重组FliC蛋白（而非对照鞭毛蛋白）可通过TLR5依赖性方式激活FliC-CAR-Treg；③ 在人源化小鼠中，FliC-CAR的表达可驱动T细胞向结肠迁移，并在炎症结肠中活化，表现为PD-1表达阳性；④ 在体外实验中，FliC-CAR Treg介导了抗原特异性免疫抑制，且抑制功能强于对照Treg，并可促进结肠上皮细胞单层的建立；⑤ 该Tregs疗法正在进行临床研究，并有望用于治疗IBD。

Flagellin-specific human CAR Tregs for immune regulation in IBD
12-02, doi: 10.1016/j.jaut.2022.102961

【主编评语】调节性T细胞（Treg）疗法是治疗IBD的潜在策略。动物模型中的数据显示，相比于多克隆Treg，肠道抗原特异性的Treg对于抑制结肠炎更有效。Journal of Autoimmunity上发表的一项最新研究结果，开发了一种表达鞭毛蛋白特异性嵌合抗原受体（CAR）的Treg，可向结肠迁移并在炎症部位被激活，相比于对照Treg表现出了更强的抗原特异性免疫抑制功能，并可增强肠道屏障功能。（@aluba）

国内团队：调控肠道中Treg细胞表观修饰的关键基因-Setd2

Nature Communications[IF:17.694]

① Setd2对Treg 细胞抑制 T 细胞的活化是必要的，其通过维持 Treg 存活维持 Treg 稳态，并抑制高表达CD45RB的T细胞诱导的结肠炎；② Setd2促进GATA3和ST2在肠胸腺来源的Treg细胞中的表达从而支持GATA3/ST2 双阳Treg细胞的功能；③ Setd2在Treg细胞中的表达对Th2有抑制作用；④ SETD2在人Treg细胞中可维持GATA3的表达，并在人结直肠癌组织的Treg细胞中表达增加；⑤ SETD2通过调节H3K36me3的启动子和增强子活性来调控靶基因（如Il1rl1）的转录。

Setd2 supports GATA3+ST2+ thymic-derived Treg cells and suppresses intestinal inflammation
12-03, doi: 10.1038/s41467-022-35250-0

【主编评语】Treg细胞通过获得独特的转录特性以抑制特定炎症反应，其转录特征受表观遗传修饰调控，但其中的机制尚不清楚。近期在Nature Communications上发表的一项研究发现了能够调控肠道种Treg 细胞的组蛋白H3K36甲基转移酶-Setd2这一重要基因，其对于Treg细胞的存活和抑制非常重要，通过促进GATA3和 ST2在Treg细胞中的表达和相互关系来支持GATA3+ST2+胸腺来源的Treg细胞的功能，并进一步通过调控H3K36me3的启动子和基因内增强子的活性来转录靶基因，该研究为理解肠道中Treg 细胞的调控和肠道免疫提供了新见解。（@MD）

Nature子刊：己糖胺生物合成途径缺陷如何影响胸腺T细胞发育

Nature Communications[IF:17.694]

① 胸腺缺失己糖胺从头合成途径限速酶GFAT1（6-磷酸果糖氨基转移酶1）导致αβ-T细胞发育缺陷；② GFAT1缺失导致UDP-GlcNAc和核苷酸生物合成减少，导致T细胞表面关键发育受体因糖基化缺陷而表达下调，整合应激反应和未折叠蛋白反应增强，从而影响αβ-T细胞的活力与增殖；③ GFAT1缺陷导致胸腺细胞中PI3K/Akt信号增强，促进αβ-T细胞存活，但不足以挽救其发育；④ 膳食补充葡萄糖胺和α-酮戊二酸可部分逆转GFAT1缺失导致αβ-T细胞发育缺陷。

Dietary glucosamine overcomes the defects in αβ-T cell ontogeny caused by the loss of de novo hexosamine biosynthesis
12-01, doi: 10.1038/s41467-022-35014-w

【主编评语】细胞代谢过程及代谢物影响胸腺中T细胞的早期发育，但从饮食中获得或由细胞从头合成的特定代谢物在这一过程中扮演的角色还需要进一步研究。己糖胺通路是糖代谢中的一条重要支路，其产物UDP-GlcNAc直接影响细胞表面蛋白的糖基化修饰。美国新泽西州立罗格斯大学研究人员近日在Nature Communications发表研究文章，揭示己糖胺从头合成途径限速酶GFAT1影响胸腺αβ-T细胞发育的新机制，表明通过饮食干预增加关键代谢物（例如己糖胺）有助于促进早期T细胞的发育。（@芥末）

Nature子刊：抗原特异性T细胞如何介导宿主和微生物互作并调控IBD？

Nature Communications[IF:17.694]

① 人和小鼠结肠中有丰富保守的、MHC-II限制性、高表达CD161和微生物响应的CD4 T细胞，可获得与先天样T细胞相关的转录和功能；② 且该细胞与经典的组织驻留T细胞的转录本特征不同，呈CD4/CD8双阴性；③ 该细胞具有多功能效应，包括经典Th1-和Th17细胞因子和上皮内稳态调节因子等；④ 该T细胞数量在溃疡性结肠炎患者中增加，并加重小鼠肠炎状况，其在结肠炎中具有致病作用，可充当微生物和局部细胞因子环境的哨兵，对局部损伤做出反应。

A conserved population of MHC II-restricted, innate-like, commensal-reactive T cells in the gut of humans and mice
12-03, doi: 10.1038/s41467-022-35126-3

【主编评语】机体与共生微生物的互作改变和塑造宿主的免疫力，肠道中组织驻留的抗原特异性T细胞可对局部损伤作出反应，这使得它们在宿主和微生物之间有重要介导作用。近期在Nature Communications上发表的一项研究发现在人类和小鼠结肠中有一类丰富且保守的、MHC-II限制性的，能响应微生物的T细胞可获得与先天样T细胞相关的转录和功能特征，该细胞群的丰度在肠炎小鼠模型中上调，并能够充当微生物和局部细胞因子环境的哨兵，对局部损伤做出反应。充分理解这类型细胞的功能或可为IBD以及与微生物失调相关的炎症疾病提供新靶点。（@MD）

朱书+江维Cell子刊：维生素B5缓解Th17细胞相关自身免疫性疾病的新机制

Cell Reports[IF:9.995]

① 筛选来自肠道微生物或饮食的100多种化合物，发现维生素B5（VB5）可显著抑制Th17细胞分化；② 食物中缺乏VB5加重Th17细胞介导的小鼠T细胞转移性肠炎和实验性自身免疫性脑脊髓炎，补充VB5可缓解；③ 机制上，泛酸激酶（PANK）将VB5分解为辅酶A（CoA），CoA进而与丙酮酸激酶异构体2（PKM2）互作并阻碍其磷酸化和核转位，通过抑制糖酵解和STAT3磷酸化而抑制CD4+ T细胞向Th17细胞的分化；④ 溃疡性结肠炎和多发性硬化患者血清中VB5水平较低。

Vitamin B5 rewires Th17 cell metabolism via impeding PKM2 nuclear translocation
11-29, doi: 10.1016/j.celrep.2022.111741

【主编评语】Th17细胞在机体防御和炎症反应中发挥重要作用，但不受控的Th17细胞应答可导致多种自身免疫性疾病。CD4+ T细胞向Th17细胞分化过程中，细胞代谢从氧化磷酸化向好氧糖酵解的转变是不可缺少的，并且有研究表明饮食成分或微生物代谢物影响Th17的分化。中国科学技术大学生命科学与医学部朱书、江维团队近日在Cell Reports发表研究文章，揭示了维生素B5调节Th17细胞代谢重编程而影响其分化的新机制，为治疗Th17细胞相关的自身免疫性疾病提供了潜在干预手段。（@芥末）

肠道炎症如何促进大肠杆菌生长？

Microbiome[IF:16.837]

① 结肠炎期间，细菌利用发酵L-乳酸脱氢酶（DH）产L-乳酸能力降低，其呼吸乳酸DH吸收和降解乳酸能力增加；② D-和L-乳酸可支持大肠杆菌生长，并增强大肠杆菌及沙门氏菌在非传染性结肠炎小鼠中的适应度；③ 细菌乳酸消耗发生于肠道炎症及丁酸盐的产生受损的情况下，此时腔内乳酸浓度高；④ 非感染性结肠炎模型中，肠上皮细胞是乳酸的来源，缺乏DH的小鼠其乳酸可用率下降且炎症水平较低；⑤ 沙门氏菌感染期间可代谢上皮来源的乳酸。

Colonocyte-derived lactate promotes E. coli fitness in the context of inflammation-associated gut microbiota dysbiosis
11-26, doi: 10.1186/s40168-022-01389-7

【主编评语】肠道炎症会破坏菌群的组成，导致肠杆菌科家族成员的扩增，同时肠道代谢图谱发生变化。代谢的变化如何影响菌群和宿主需要进一步研究。Microbiome近期发表的文章，肠道炎症期间，肠道上皮细胞释放乳酸，肠杆菌科成员——E coli和沙门氏菌可利用乳酸增加其适应性。即在肠道炎症和生物失调期间，代谢产物可用性的变化可能会导致结肠炎相关的微生物群组成紊乱。（@章台柳）

Lancet子刊：英夫利西单抗或可影响新冠疫苗保护效果

Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:45.042]

① 纳入1288例既往未感染新冠病毒并完成三剂新冠疫苗接种的炎症性肠病患者（中位年龄46.1岁，47.4%为女性），其中871人、417人分别持续接受英夫利昔单抗或维多珠单抗治疗；② 较维多珠单抗治疗患者，英夫利昔单抗治疗患者的血清中和抗体对新冠病毒奥密克戎BA.1及BA.4/5变异株的中和滴度显著降低；③ 较维多珠单抗治疗患者，英夫利昔单抗治疗患者第三针疫苗后突破性感染比例明显增加（13.7% vs 7%），所需时间明显缩短（80.79 vs 87.3天）。

Neutralising antibody potency against SARS-CoV-2 wild-type and omicron BA.1 and BA.4/5 variants in patients with inflammatory bowel disease treated with infliximab and vedolizumab after three doses of COVID-19 vaccine (CLARITY IBD): an analysis of a prospective multicentre cohort study
12-05, doi: 10.1016/S2468-1253(22)00389-2

【主编评语】接种疫苗是预防新冠病毒感染、降低重症和死亡风险的有效手段。但对于免疫受损或接受免疫抑制治疗的人群，新冠疫苗的效果可能不佳。研究人员近日在Lancet Gastroenterology & Hepatology发表文章，在CLARITY IBD前瞻性队列研究中发现，接种3剂新冠疫苗之后，接受英夫利昔单抗治疗的炎症性肠病患者的中和抗体显著低于维多珠单抗治疗患者，且发生突破性感染的风险显著增加。本研究强调了应关注新冠疫苗对接受免疫抑制疗法的患者人群的保护效果。（@芥末）

感谢本期日报的创作者：芥末，拍了花宝贝，刘畅，Dale King，Rustypotatis，XLyasby

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